|
Пропофол
|
||
| Химическое соединение | ||
| ИЮПАК | 2,6-диизопропилфенол | |
| Брутто- формула |
C12H18O | |
| Мол. масса |
178.271 г/моль | |
| CAS | ||
| PubChem | ||
| DrugBank | ||
| Классификация | ||
| АТХ | ||
| МКБ-10 | 100.0 | |
| Фармакокинетика | ||
| Метаболизм | Печенью | |
| Период полувыведения | 30-60 мин | |
| Экскреция | Почками | |
| Лекарственные формы | ||
| Эмульсия для внутривенного введения | ||
| Торговые названия | ||
| Диприван, Пофол, Пропован, Пропофол Абботт, Пропофол Фрезениус, Пропофол-Липуро, Пропофол-Медарго, Рекофол® | ||
Пропофол (МНН, англ. propofol) — короткодействующее предназначенное для внутривенного введения снотворное средство. Его применяют для индукции или поддержания наркоза, в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации. Также пропофол часто используют в ветеринарии. Пропофол разрешён к использованию в более чем 50 странах и в продаже имеются его дженерики.
Химически, пропофол не относится к барбитуратам и в значительной степени заменяет тиопентал натрия (пентотал) для проведения анестезии, так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом. Пропофол не считается анальгетиком и такие опиоиды, как фентанил, можно комбинировать с пропофолом для облегчения боли.[1] За свой амнезийный эффект и внешний вид белой жидкости пропофол в шутку прозван врачами «молоком амнезии» (как каламбурная отсылка к «молоку магнезии» — водной суспензии гидроксида магния).[2]
Содержание |
Пропофол был разработан в Великобритании в компании Imperial Chemical Industries, под рабочим названием I.C.I. 35868. Созданные в начале 1970-х годов производные фенола со снотворными свойствами привели к разработке 2,6-диизопропилфенола. Первые клинические испытания, проведённые в 1977 году, показали возможность применения пропофола как анестетика для вводного наркоза.[3] При этом в качестве растворителя препарата использовался кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло). Однако, в связи с анафилактическими реакциями на кремофор, эта форма препарата была изъята из фармакологического рынка[4]:191. В 1985 году была разработана форма пропофола в виде 1% (10 мг/мл) изотонической эмульсии, содержащей 10% соевое масло, гидроксид натрия, очищенные яичные фосфолипиды и воду. Эмульсифицированная форма поступила на фармрынок в 1986 году под торговым названием Диприван (сокращение от англ. diisopropyl intravenous anesthetic — диизопропиловый внутривенный анестетик). Благодаря своим уникальным свойствам, пропофол получил широкое распространение в мировой анестезиологии, однако в Российской Федерации его использование ограничено в связи с высокой стоимостью[5]:95.
2,6-диизопропилфенол — химически инертное производное фенола, состоит из фенольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы[6]:83. Пропофол практически нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, что и объясняет современный состав растворителя препарата: 10% соевое масло, 1,2% очищенные яичные фосфолипиды (эмульгатор), 2,25% глицерин и гидроксид натрия для регулирования pH. Эмульсия пропофола — непрозрачная слегка вязкая жидкость бело-молочного цвета. Такой цвет объясняется рассеиванием света мелкими (примерно 150 нм) капельками масла, которое она содержит. Существуют формы пропофола, которые содержат метабисульфит натрия или этилендиаминтетрауксусную кислоту в качестве антимикробного средства для предотвращения размножения бактерий в препарате. Ампула препарата содержит 20 мл 1% раствора пропофола (10 мг/мл); выпускаются также флаконы по 50 и 100 мл 1% и 2% раствора для инфузии.
Разработано водорастворимое пролекарство — фоспропофол, одобренный FDA в 2008 году. Торговое название — Lusedra. Фоспропофол быстро метаболизируется под действием щелочной фосфатазы до пропофола.[7]
Механизм действия точно неизвестен. Предполагают, что пропофол потенциирует гамма-аминомасляную кислоту в ГАМКА-рецепторе, тем самым облегчая проведение ингибирующего импульса и замедляя время закрытия канала[8][9][10]. В некоторых исследованиях обнаружено свойство пропофола действовать в качестве блокатора натриевых каналов[11][12].
Благодаря высокой растворимости в жирах пропофол быстро проникает в мозг, что обуславливает практически мгновенное начало действия (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от предплечья к головному мозгу). Время пикового эффекта составляет примерно 90 секунд. Пропофол в значительной степени (на 97—98%) связывается с белками плазмы in vivo (преимущественно с α1-гликопротеином и в меньшей степени с альбуминами плазмы)[5]:104. Быстро метаболизируется в печени путём конъюгации с образованием водорастворимых неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатов), которые выводятся почками.[13] В неизменённом виде менее 1% пропофола выводится с мочой и до 2% — с калом.[14] Скорость его клиренса (1,5—2,2 л/мин) превышает печёночный кровоток, что свидетельствует о возможности внепечёночного метаболизма препарата. Это предположение было подтверждено, когда в моче пациента во время беспечёночного этапа трансплантации печени было обнаружено большое количество метаболита глюкуронида.[15] Предполагают, что лёгкие играют важную роль во внепечёночном метаболизме препарата.[16] В двух недавних исследованиях была установлена роль почек в метаболизме пропофола, составляя 30% от общего клиренса.[17][18] В in vitro исследованиях человеческой почки и тонкой кишки, микросомы этих тканей показали способность к образованию глюкуронид пропофола.[19] Пропофол приводит к зависимому от концентрации ингибированию цитохрома Р450 и может изменять метаболизм препаратов, зависимых от этой ферментной системы (например, опиатов).[20]
Фармакокинетика пропофола описывается двух- и трёхсекторной (камерной) моделью. При использовании двухсекторной модели период полувыведения в начальной фазе распределения пропофола составляет 2—8 минут, а в фазу элиминации — 1—3 часа. Исследования, использовавшие трёхсекреторную модель, показали, что период полувыведения в начальной быстрой фазе распределения пропофола составляет 1—8 минут, в медленную фазу распределения — 30—70 минут, а в фазу элиминации — 4—23,5 часа.[21] Этот более длительный период полувыведения в фазе элиминации более точно отражает медленное возвращение пропофола из слабоперфузируемых тканей в центральный сектор. Время снижения концентрации пропофола вдвое составляет менее 40 минут при инфузии в течение 8 часов.[22] Однако длительность его снотворного эффекта намного короче, благодаря быстрому распределению в фармакологически неактивных периферических тканях (например, в жировой) и интенсивному метаболизму, опережающему его медленное возвращение в центральный сектор[5]:107.
На фармакокинетику пропофола влияют различные факторы (например, пол, возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, сочетание с другими препаратами).[23][24][25] Пропофол может замедлять свой собственный клиренс, снижая печёночный кровоток.[26]
Немалое число погибших от самовольного внутривенного вливания данного препарата объясняется отсутствием необходимой поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой систем; например, Майкл Джексон, знаменитый поп-певец, скончался в 2009 году от острой интоксикации пропофолом.[27][28] Посмертное вскрытие в таких случаях показывает концентрацию пропофола в крови, как правило, в тех же пределах, что и у живых пациентов, получавших препарат в контролируемых медицинских условиях.[29]
Пропофол дозировка, пропофол торговое название аналоги.
Булавоусые чешуекрылые, Файл:Flag of the Sovereign Military Order of Malta.svg, Файл:Mason-dixon-line.gif, Файл:Cathedral of Saints Boris and Gleb on Smyadin 08.jpg.
